Please use this identifier to cite or link to this item:
https://olympias.lib.uoi.gr/jspui/handle/123456789/40525Full metadata record
| DC Field | Value | Language |
|---|---|---|
| dc.contributor.author | Krimitza, Elisavet | en |
| dc.contributor.author | Κριμιτζά, Ελισάβετ | el |
| dc.date.accessioned | 2026-10-21T06:26:07Z | - |
| dc.identifier.uri | https://olympias.lib.uoi.gr/jspui/handle/123456789/40525 | - |
| dc.rights | Default License | - |
| dc.subject | Glioblastoma multiforme | en |
| dc.subject | Vascular niche | en |
| dc.subject | Tumor microenvironment | en |
| dc.subject | Extracellular matrix | en |
| dc.subject | Hyaluronic acid | en |
| dc.subject | Integrated stress response | en |
| dc.subject | Endothelial cells | en |
| dc.subject | Endothelial–mesenchymal transition | en |
| dc.subject | CAR T immunotherapy | en |
| dc.subject | ATF4 | en |
| dc.subject | PH20 | en |
| dc.subject | FOXC2 | en |
| dc.title | Tumor Vascular Regulation of T Cell Immunity Determines Anti-Tumor Responses in Glioblastoma | en |
| dc.type | doctoralThesis | - |
| heal.type | doctoralThesis | el |
| heal.type.en | Doctoral thesis | en |
| heal.type.el | Διδακτορική διατριβή | el |
| heal.dateAvailable | 2029-10-20T21:00:00Z | - |
| heal.language | en | el |
| heal.access | embargo | el |
| heal.recordProvider | Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας | el |
| heal.recordProvider | University of Pennsylvania. Perelman School of Medicine | other |
| heal.publicationDate | 2026 | - |
| heal.abstract | Glioblastoma (GBM) remains among the most lethal human malignancies, with limited response to immunotherapy despite advances in chimeric antigen receptor (CAR) T cell engineering. Tumor immunity is shaped by dynamic spatiotemporal barriers within the tumor microenvironment, yet how the vasculature actively regulates immune access remains incompletely understood. This thesis identifies tumor-associated endothelial cells (TECs) as active immune gatekeepers in GBM and defines two vascular programs that enforce immune exclusion and therapeutic resistance. First, we uncover a stress-responsive vascular checkpoint that restricts cytotoxic T cell entry and activation. We demonstrate that amino acid deprivation within the GBM microenvironment activates ATF4-dependent integrated stress response (ISR) in endothelial cells (ECs), where ATF4 directly induces HAS2(hyaluronic acid synthase 2) transcription, leading to aberrant hyaluronan (HA) deposition that forms a dense perivascular matrix trap. This vascular barrier selectively excludes cytotoxic T cells while permitting myeloid cell infiltration, thereby reshaping the immune landscape. Endothelial-specific deletion of ATF4 dismantles this barrier, restores intratumoral T cell infiltration and activation, delays tumor progression, and enhances immunotherapy efficacy. To breach this matrix trap, we engineered CAR T cells expressing an activation-inducible hyaluronan-targeting protease (tPA-PH20), that exhibits enhanced tumor infiltration and robust antitumor efficacy in preclinical GBM models. Second, we identify endothelial plasticity as a vascular-driven mechanism of immune suppression. Our transcriptomic and functional screening analyses identify numerous regulators of endothelial–mesenchymal transition (EndoMT), including FOXC2. Inhibition of FOXC2 on ECs stabilizes tumor vasculature, improves T cell persistence and activation, and significantly prolongs survival, curing a subset of treated animals. Collectively, this work establishes the tumor vasculature as an active regulator of immune access and therapeutic response in GBM. By identifying both endothelial stress- driven matrix remodeling and endothelial plasticity as therapeutically actionable targets, this dissertation proposes a vascular-centered framework for overcoming immune exclusion and enhancing CAR T cell efficacy in solid tumors. | en |
| heal.abstract | Το γλοιοβλάστωμα (GBM) αποτελεί το συχνότερο πρωτοπαθή κακοήθη όγκο του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) και συγκαταλέγεται μεταξύ των πλέον θανατηφόρων ανθρώπινων νεοπλασιών. Παρά την πρόοδο στη μηχανική των Τ-λεμφοκυττάρων με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR T), η αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας στο GBM παραμένει περιορισμένη. Η ανοσολογική απόκριση στο μικροπεριβάλλον του όγκου διαμορφώνεται από δυναμικούς χωρικούς και χρονικούς φραγμούς· ωστόσο, ο τρόπος με τον οποίο το αγγειακό δίκτυο ρυθμίζει ενεργά την πρόσβαση των ανοσοκυττάρων δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως. Η παρούσα διατριβή αναδεικνύει τα ενδοθηλιακά κύτταρα που σχετίζονται με τον όγκο (TECs) ως ενεργούς ρυθμιστές της ανοσολογικής πρόσβασης στο GBM και περιγράφει δύο αγγειακά προγράμματα υπεύθυνα για τον ανοσολογικό αποκλεισμό και την αντίσταση στη θεραπεία. Αρχικά, η μελέτη μας αναγνωρίζει ένα αγγειακό «σημείο ελέγχου» ευαίσθητο στο κυτταρικό στρες, το οποίο περιορίζει την είσοδο και ενεργοποίηση των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων. Η στέρηση αμινοξέων στο μικροπεριβάλλον του GBM αναδεικνύεται ως κύριος μηχανισμός ενεργοποίησης του προγράμματος ολοκληρωμένης απόκρισης στο στρες (Integrated Stress Response, ISR) στα ενδοθηλιακά κύτταρα, μέσω ενεργοποίησης του μεταγραφικού παράγοντα ATF4. Ο ATF4 επάγει άμεσα τη μεταγραφή της HAS2 (hyaluronic acid synthase 2), οδηγώντας σε παθολογική εναπόθεση υαλουρονικού οξέος (HA) και στον σχηματισμό μιας πυκνής περιαγγειακής παγίδας. O αγγειακός αυτός φραγμός αποκλείει εκλεκτικά τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα, ενώ επιτρέπει τη διήθηση μυελοειδών κυττάρων, αναδιαμορφώνοντας το ανοσολογικό τοπίο του όγκου. Ο φραγμός αποδομείται μετά την ενδοθηλιο-ειδική απαλοιφή του ATF4, αποκαθιστώντας τη διήθηση και ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων, καθυστερώντας την εξέλιξη του όγκου και ενισχύοντας την απόκριση στην ανοσοθεραπεία. Ως θεραπευτική στρατηγική για τη διάσπαση αυτής της «αγγειακής παγίδας», αναπτύξαμε CAR T-λεμφοκύτταρα που εκφράζουν επαγώγιμα μια υαλουρονιδάση (tPA-PH20). Τα τροποποιημένα αυτά CAR T κύτταρα παρουσίασαν ενισχυμένη διείσδυση στον όγκο και ισχυρή αντικαρκινική δράση σε προκλινικά μοντέλα GBM. Επιπρόσθετα, η πλαστικότητα του ενδοθηλίου είναι ο δεύτερος μηχανισμός αγγειακής ανοσοκαταστολής που προτείνουμε με αυτή τη διατριβή. Οι αναλύσεις μεταγραφώματος και ο λειτουργικός έλεγχος διαλογής μας ανέδειξαν πολυάριθμους ρυθμιστές της ενδοθηλιο-μεσεγχυματικής μετάβασης (EndoMT), συμπεριλαμβανομένου του FOXC2. Η αναστολή του FOXC2 σταθεροποιεί το αγγειακό δίκτυο, ενισχύει την διήθηση και ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων και παρατείνει σημαντικά την επιβίωση, επιτυγχάνοντας ίαση σε υποσύνολο των ζώων. Συνολικά, το αγγειακό σύστημα του όγκου αναδεικνύεται ως ενεργός ρυθμιστής της ανοσολογικής πρόσβασης και της θεραπευτικής ανταπόκρισης στο GBM. Η διατριβή αυτή προτείνει ένα αγγειοκεντρικό πλαίσιο όπου η αναδιαμόρφωσης της εξωκυττάριας ουσίας που καθοδηγείται από το ενδοθηλιακό στρες και η πλαστικότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων αποτελούν θεραπευτικούς στόχους για την υπέρβαση του ανοσολογικού αποκλεισμού και τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της CAR T ανοσοθεραπείας στους συμπαγείς όγκους. | el |
| heal.advisorName | Thyphronitis, George | en |
| heal.committeeMemberName | Fan, Yi | en |
| heal.committeeMemberName | Michaelidis, Theologos | en |
| heal.committeeMemberName | Magklara, Angeliki | en |
| heal.committeeMemberName | Leontaritis, Georgios | en |
| heal.committeeMemberName | Koumenis, Costas | en |
| heal.committeeMemberName | Adamopoulos, Christos | en |
| heal.academicPublisher | Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Βιολογικών Εφαρμογών και Τεχνολογιών | el |
| heal.academicPublisherID | uoi | el |
| heal.fullTextAvailability | true | - |
| Appears in Collections: | Διδακτορικές Διατριβές - ΒΕΤ | |
Files in This Item:
| File | Description | Size | Format | |
|---|---|---|---|---|
| Thesis_dissertation_EK_oct26_.pdf | 63.52 MB | Adobe PDF | View/Open Request a copy |
Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.
