Please use this identifier to cite or link to this item:
https://olympias.lib.uoi.gr/jspui/handle/123456789/40311Full metadata record
| DC Field | Value | Language |
|---|---|---|
| dc.contributor.author | Ntouni, Maria | en |
| dc.contributor.author | Ντούνη, Μαρία | el |
| dc.date.accessioned | 2026-08-25T07:30:30Z | - |
| dc.identifier.uri | https://olympias.lib.uoi.gr/jspui/handle/123456789/40311 | - |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.26268/heal.uoi.19950 | - |
| dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States | * |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/ | * |
| dc.subject | Neurobiology | en |
| dc.subject | Translation | en |
| dc.subject | Organoids | en |
| dc.subject | Νευροβιολογία | el |
| dc.subject | Μετάφραση | el |
| dc.subject | Οργανοϊδή | el |
| dc.title | Sex-specific translational control in the brain | en |
| dc.title | Φυλοειδικός μεταφραστικός έλεγχος στον εγκέφαλο | el |
| dc.type | masterThesis | en |
| heal.type | masterThesis | el |
| heal.type.en | Master thesis | en |
| heal.type.el | Μεταπτυχιακή εργασία | el |
| heal.classification | Neurobiology | el |
| heal.dateAvailable | 2029-08-24T21:00:00Z | - |
| heal.language | en | el |
| heal.access | embargo | el |
| heal.recordProvider | Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας | el |
| heal.publicationDate | 2026-07 | - |
| heal.abstract | Exposure to sex hormones during pregnancy is closely linked to neurodevelopmental conditions like Autism Spectrum Disorder (ASD), which features a striking male bias. However, the exact cellular mechanisms remain unclear. This thesis investigates how dihydrotestosterone (DHT) affects protein synthesis pathways and structural development in the early human cortex, focusing on the mTOR pathway and the translational repressor 4E-BP2. We used a two-step experimental approach. First, we validated our protocols in hormone-responsive MCF7 cells, confirming that DHT successfully activates the Androgen Receptor (AR). Next, we used 3D human induced pluripotent stem cell (hiPSC)-derived dorsal brain organoids to model early human brain development under chronic exposure to DHT, progesterone, and estradiol. Biochemically, lambda-phosphatase assays on D30 dorsal organoids proved that the characteristic 4E-BP2 doublet seen on Western blots may represent highly stable deamidation states rather than reversible phosphorylation shifts in early human brain development (first trimester of human embryonic brain development), in contrast to what is seen in mice, where deamidation occurs in early postnatal development (1). While hormone treatments did not alter this core deamidation ratio, DHT significantly upregulated AR expression and induced a downward trend in 4E-BP1 phosphorylation. Our morphological analysis revealed a noticeable trend wherein chronic DHT treatment appeared to restrict the overall surface area of the organoids by Day 29, while simultaneously expanding the internal ventricular zones (VZs) enriched with SOX2-positive neural stem cells. Our data can be directly cross-referenced with recent landmark findings from the Lancaster laboratory, which demonstrated that androgens increase excitatory neurogenic potential in human brain organoids (2). In conclusion, while the 4E-BP2 deamidation clock acts as a robust, cell-intrinsic timer, androgens alter upstream mTOR signaling to prolong the proliferative state of neural progenitors. This expansion provides a clear cellular baseline for altered cortical architecture and an excitation/inhibition imbalance, offering key insights into the male-biased prevalence of neurodevelopmental disorders. | en |
| heal.abstract | Η έκθεση σε φυλετικές ορμόνες κατά την εμβρυική ζωή συνδέεται στενά με την εκδήλωση νευροαναπτυξιακών διαταραχών, όπως η Διαταραχή Αυτιστικού Φάσματος (ΔΑΦ), η οποία χαρακτηρίζεται από σαφή φυλετική προτίμηση προς τους άρρενες. Ωστόσο, οι υποκείμενοι κυτταρικοί μηχανισμοί παραμένουν υπό διερεύνηση. Η παρούσα μεταπτυχιακή εργασία εξετάζει την επίδραση της διυδροτεστοστερόνης (DHT) στα μονοπάτια της πρωτεϊνοσύνθεσης και στη δομική οργάνωση του πρώιμου ανθρώπινου φλοιού, εστιάζοντας στο σηματοδοτικό μονοπάτι mTOR και στον μεταφραστικό καταστολέα 4E-BP2. Για τον σκοπό αυτό, αναπτύχθηκε μια πειραματική προσέγγιση δύο σταδίων. Αρχικά, η επικύρωση των πρωτοκόλλων μας πραγματοποιήθηκε στην ορμονοευαίσθητη κυτταρική σειρά MCF7, επιβεβαιώνοντας τη λειτουργική ενεργοποίηση του υποδοχέα ανδρογόνων (AR) από την DHT. Στη συνέχεια, χρησιμοποιήθηκαν τρισδιάστατα (3D) ραχιαία εγκεφαλικά οργανοειδή, προερχόμενα από ανθρώπινα επαγόμενα πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα (hiPSCs), με σκοπό τη μοντελοποίηση της πρώιμης ανάπτυξης του ανθρώπινου εγκεφάλου υπό συνθήκες χρόνιας έκθεσης σε DHT, προγεστερόνη και οιστραδιόλη. Σε βιοχημικό επίπεδο, οι δοκιμασίες με λ-φωσφατάση σε ραχιαία εγκεφαλικά οργανοειδή της 30ής ημέρας (Day 30) έδειξαν ότι η χαρακτηριστική διπλή ζώνη (doublet) της 4E-BP2 στο Western blot δεν οφείλεται σε αναστρέψιμες αλλαγές του επιπέδου φωσφορυλίωσης, αλλά αντανακλά εξαιρετικά σταθερές καταστάσεις απαμίδωσης (deamidation) κατά το πρώτο τρίμηνο της ανθρώπινης εμβρυϊκής ανάπτυξης. Το εύρημα αυτό έρχεται σε αντίθεση με τα δεδομένα από επίμυες, όπου η απαμίδωση της πρωτεΐνης αποτελεί μεταγεννητικό γεγονός. Αν και οι ορμονικές κατεργασίες δεν επηρέασαν το προφίλ απαμίδωσης, η χορήγηση DHT οδήγησε σε σημαντική επαγωγή της έκφρασης του υποδοχέα AR, καθώς και σε μια πτωτική τάση στα επίπεδα φωσφορυλίωσης της 4E-BP1. Η μορφολογική ανάλυση ανέδειξε μια αξιοσημείωτη τάση: η χρόνια έκθεση στην DHT φάνηκε να περιορίζει τη συνολική επιφάνεια των οργανοειδών κατά την 29η ημέρα, προκαλώντας ταυτόχρονα τη διεύρυνση των εσωτερικών κοιλιακών ζωνών (VZs), οι οποίες εμφάνισαν υψηλή πυκνότητα σε SOX2-θετικά νευρικά προγονικά κύτταρα. Μια ανάλογη τάση παρατηρήθηκε και με τη χορήγηση προγεστερόνης. Τα αποτελέσματα αυτά ευθυγραμμίζονται άμεσα με πρόσφατες μελέτες από το εργαστήριο της Lancaster, οι οποίες κατέδειξαν ότι τα ανδρογόνα ενισχύουν το διεγερτικό νευρογονικό δυναμικό σε ανθρώπινα εγκεφαλικά οργανοειδή. Συμπερασματικά, ενώ η απαμίδωση της 4E-BP2 λειτουργεί ως ένας σταθερός, ενδογενής κυτταρικός χρονοδιακόπτης, τα ανδρογόνα παρεμβαίνουν upstream στο μονοπάτι του mTOR, παρατείνοντας τον πολλαπλασιασμό των νευρικών προγόνων. Η επέκταση αυτή των προγονικών κυττάρων προσφέρει μια σαφή κυτταρική βάση για την κατανόηση των αλλαγών στη φλοιώδη αρχιτεκτονική και της ανισορροπίας μεταξύ διέγερσης και καταστολής, ρίχνοντας φως στους μηχανισμούς που ευθύνονται για τον αυξημένο επιπολασμό των νευροαναπτυξιακών διαταραχών στα αγόρια. | el |
| heal.advisorName | Gkogkas, Christos | en |
| heal.committeeMemberName | Georgiadou, Maria | en |
| heal.committeeMemberName | Liakopoulos, Dimitrios | en |
| heal.committeeMemberName | Γεωργιάδου, Μαρία | el |
| heal.committeeMemberName | Leontaritis, Georgios | en |
| heal.committeeMemberName | Λεονταρίτης, Γεώργιος | el |
| heal.committeeMemberName | Liakopoulos, Dimitrios | en |
| heal.committeeMemberName | Λιακόπουλος, Δημήτριος | el |
| heal.academicPublisher | Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής | el |
| heal.academicPublisherID | uoi | el |
| heal.numberOfPages | 59 | el |
| heal.fullTextAvailability | true | - |
| heal.fullTextAvailability | true | - |
| Appears in Collections: | Διατριβές Μεταπτυχιακής Έρευνας (Masters) - ΙΑΤ | |
Files in This Item:
| File | Description | Size | Format | |
|---|---|---|---|---|
| Μ.Ε. ΜΑΡΙΑ ΝΤΟΥΝΗ (2026) .pdf | 8.95 MB | Adobe PDF | View/Open Request a copy |
This item is licensed under a Creative Commons License
