Please use this identifier to cite or link to this item:
https://olympias.lib.uoi.gr/jspui/handle/123456789/27795Full metadata record
| DC Field | Value | Language |
|---|---|---|
| dc.contributor.author | Χατζηστεφανίδης, Δημήτριος Γ. | el |
| dc.date.accessioned | 2017-01-26T11:11:47Z | - |
| dc.date.available | 2017-01-26T11:11:47Z | - |
| dc.identifier.uri | https://olympias.lib.uoi.gr/jspui/handle/123456789/27795 | - |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.26268/heal.uoi.3330 | - |
| dc.rights | Default License | - |
| dc.subject | Επιληψία | el |
| dc.subject | Μεταβολισμός | el |
| dc.title | Ο μεταβολισμός του βαλπαροϊκού οξέος | el |
| heal.type | doctoralThesis | - |
| heal.type.en | Doctoral thesis | en |
| heal.type.el | Διδακτορική διατριβή | el |
| heal.secondaryTitle | ο ρόλος των πολυμορφισμών των γονιδίων UGT1A6 και UGT2B7 στην ηπατική γλυκουρονίδωση του βαλπροϊκού οξέος σε ανήλικους και ενήλικους ασθενείς | el |
| heal.classification | Επιληψία | el |
| heal.dateAvailable | 2017-01-26T11:12:47Z | - |
| heal.language | el | - |
| heal.access | free | - |
| heal.recordProvider | Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής | el |
| heal.publicationDate | 2016 | - |
| heal.bibliographicCitation | Βιβλιογράφία : σ. 181-185 | el |
| heal.abstract | Το ένα τρίτο των ασθενών που πάσχουν από επιληψία εμφανίζει φαρμακοανθεκτικές επιληπτικές κρίσεις. Παρά την έλευση νέων αντιεπιληπτικών φαρμάκων, το ποσοστό αυτό δεν έχει μειωθεί σε σχέση με το παρελθόν. Το φαινόμενο της φαρμακοανθεκτικότητας είναι ιδιαίτερα σύνθετο και η κατανόησή του απαιτεί το συνδυασμό γνώσεων και παρατηρήσεων σε πολλαπλά επίπεδα. Ένα εξ αυτών, είναι ο ηπατικός μεταβολισμός των φαρμάκων. Ο ηπατικός μεταβολισμός των αντιεπιληπτικών ουσιών μπορεί να αποτελεί σημαντικό μηχανισμό στην ανάδυση του φαινομένου της φαρμακοανθεκτικότητας. Πολυμορφισμοί και μεταλλάξεις των γονιδίων που κωδικοποιούν ηπατικά ένζυμα σημαντικά για τον μεταβολισμό φαρμακευτικών ουσιών μπορεί να ευθύνονται για την παραγωγή ενζύμων που εμφανίζουν διαφορετικές ταχύτητες μεταβολισμού. Οι ασθενείς, φορείς των μεταλλάξεων αυτών, μπορεί επομένως να χαρακτηρίζονται ως βραδείς ή ταχείς μεταβολίτες, απαιτώντας αντίστοιχα χαμηλότερες ή υψηλότερες δόσεις της χορηγούμενης αγωγής για την επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων στο πλάσμα. Γονιδιακά καθοριζόμενες διαφορές στον ηπατικό μεταβολισμό μπορεί να ευθύνονται επίσης για την εμφάνιση τοξικότητας ή άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών. Το βαλπροϊκό οξύ αποτελεί ένα συχνά χορηγούμενο αντιεπιληπτικό φάρμακο. Υφίσταται εκτενή ηπατικό μεταβολισμό. Ο σημαντικότερος μηχανισμός μεταβολισμού του στο ήπαρ είναι μέσω της γλυκουρονίδωσης από τα ένζυμα της οικογένειας UGT. Διάφορα ένζυμα έχουν εμπλακεί στον μεταβολισμό του φαρμάκου, ωστόσο τα σημαντικότερα φαίνεται ότι είναι τα UGT1A6 και UGT2B7. Οι καλύτερα μελετημένοι και συχνότεροι πολυμορφισμοί του γονίδιου UGT1A6 είναι οι rs2070959 rsll05879 και rs67598. Αντίστοιχα του γονιδίου UGT2B7 είναι ο rs7439366. Για την απάντηση του ερωτήματος της σχέσης των πολυμορφισμών αυτών με την ταχύτητα μεταβολισμού του βαλπροϊκού οξέος συμπεριλάβαμε στη μελέτη μας 58 ανηλίκους και 76 ενηλίκους ασθενείς υπό θεραπεία με βαλπροϊκό οξύ. Η ημερήσια δόση συσχετίζεται με το βάρος των ασθενών (ανήλικοι ασθενείς ρ= 0,293,ρ=0,025, ενήλικοι ασθενείς ρ= 0,365,ρ=0,001), όχι όμως με το ΒΜΙ. Οι ασθενείς με αυξημένη ενεργότητα της νόσου απαιτούν υψηλότερες δόσεις βαλπροϊκού οξέος (ρ<0,05) Η συχνότητα των μελετούμενων πολυμορφισμών στο δείγμα μας ήταν αντίστοιχη της αναφερόμενης στη βιβλιογραφία και ταυτιζόταν με αντίστοιχες άλλων πληθυσμών Καυκάσιας προέλευσης. Δεν παρατηρήθηκαν συσχετίσεις των γονοτύπων με αλλαγές στην ταχύτητα κάθαρσης του βαλπροϊκού οξέος στο σύνολο του δείγματος, ούτε στις υποομάδες με βάση το φύλο ή την ηλικία. Περαιτέρω, η διστρωμάτωση του δείγματος με βάση τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα, με στόχο τον έλεγχο ως προς τις αλλαγές του ελεύθερου κλάσματος της ουσίας, δεν ανέδειξε διαφορές του ρυθμού κάθαρσης μεταξύ των μελετούμενων γονοτύπων των δύο γονιδίων. Διάφορες μελέτες στη βιβλιογραφία επιχειρούν να απαντήσουν το ερώτημα της επίπτωσης των πολυμορφισμών αυτών στον μεταβολισμό του βαλπροϊκού οξέος. Τα μέχρι τώρα δεδομένα είναι αντικρουόμενα. Η παρούσα διατριβή αυτή φαίνεται να επιβεβαιώνει τις παρατηρήσεις για τον ιδιαίτερα περιορισμένο ρόλο των πολυμορφισμών αυτών, τη σημασία της ηλικίας στον μεταβολισμό του βαλπροϊκού οξέος, καθώς και την ανάγκη συνυπολογισμού κατά το σχεδίασμά μελλοντικών ερευνών παραγόντων που χαρακτηρίζουν την κινητική της ουσίας και δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς, όπως η μη γραμμικότητα του μεταβολισμού του φαρμάκου, ιδιαίτερα σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτού στο πλάσμα. | el |
| heal.abstract | One third of patients with epilepsy suffers from medically refractory seizures. Despite the advent of new antiepileptic drugs, the number of these patients has not decreased compared to the past. The phenomenon of pharmacoresistance is particularly complex and a sound understanding of it requires a combination of knowledge and observations at multiple levels. One of them is the hepatic metabolism of drugs. Hepatic metabolism of antiepileptic substances may be an important mechanism in the emergence of the phenomenon of pharmacoresistance. Polymorphisms and mutations in genes encoding liver enzymes, important in drug metabolism, may be responsible for producing enzymes exhibiting different metabolic reaction speeds. Patients, who are carriers of these mutations, can thus be characterized as slow or fast metabolizers, requiring either lower or higher doses of the prescribed medication to achieve therapeutic plasma levels. Gene determined differences in liver metabolism may also account for the occurrence of toxicity or other side effects. Valproic acid is a commonly administered antiepileptic drug. It undergoes extensive hepatic metabolism. The main metabolic pathway in the liver is glucuronidation by enzymes of the UGT superfamily. Various enzymes are involved in drug metabolism. However, the most important seems to be UGT1A6 and UGT2B7. The best studied and most common polymorphisms of gene UGT1A6 are rs2070959 rsll05879 and rs67598, while for UGT2B7 gene is rs7439366. To answer the question regarding the relation between those genes' polymorphisms and valproic acid clearance rate, 58 children and 76 adult patients treated with valproic acid were included in our study. The daily drug dose is related to patients' weight (children p = 0.293, p = 0.025, adult p = 0.365,p = 0.001). However, it was not related to patients’ BMI. Patients with increased disease activity required higher doses of valproic acid (p <0.05). The frequency of the studied polymorphisms in our sample was the same as that reported in literature and similar to those of other populations of Caucasian origin. No correlations were observed between studied genotypes and changes in clearance rates of valproic acid in our sample, nor in subgroups based on gender or age. Further, when we stratified our sample based on the plasma drug concentration, in order to control for alterations of free fraction of the substance, we failed to reveal any differences in the clearance rate between the studied genotypes of the two genes. Several studies in literature attempt to define the impact of these polymorphisms on metabolism of valproic acid. Current data are conflicting. This thesis seems to confirm the observations of the very limited role of these polymorphisms, the importance of age in the metabolism of valproic acid as well as the need to take into account factors that characterize valproic acid’s kinetics and other that have not been adequately studied such as non-linearity of drug metabolism, especially under high plasma concentrations when designing future studies. | en |
| heal.advisorName | Κυρίτσης, Αθανάσιος | el |
| heal.committeeMemberName | Κυρίτσης, Αθανάσιος | el |
| heal.committeeMemberName | Αναστασόπουλος, Δημήτριος | el |
| heal.committeeMemberName | Γεωργίου, Ιωάννης | el |
| heal.committeeMemberName | Κονιτσιώτης, Σπυρίδων | el |
| heal.committeeMemberName | Γιαννόπουλος, Σωτήριος | el |
| heal.committeeMemberName | Λαγός, Γεώργιος | el |
| heal.committeeMemberName | Τζούφη, Μερόπη | el |
| heal.academicPublisher | Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Επιστημών Υγείας. Τμήμα Ιατρικής | el |
| heal.academicPublisherID | uoi | - |
| heal.numberOfPages | 190 σ. | - |
| heal.fullTextAvailability | true | - |
| Appears in Collections: | Διδακτορικές Διατριβές - ΙΑΤ | |
Files in This Item:
| File | Description | Size | Format | |
|---|---|---|---|---|
| Δ.Δ. ΧΑΤΖΗΣΤΕΦΑΝΙΔΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Γ. 2016.pdf | 6.75 MB | Adobe PDF | View/Open |
This item is licensed under a Creative Commons License
