Please use this identifier to cite or link to this item:
https://olympias.lib.uoi.gr/jspui/handle/123456789/31996Full metadata record
| DC Field | Value | Language |
|---|---|---|
| dc.contributor.author | Βρέττος, Ειρηναίος | el |
| dc.date.accessioned | 2022-10-11T08:24:30Z | - |
| dc.identifier.uri | https://olympias.lib.uoi.gr/jspui/handle/123456789/31996 | - |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.26268/heal.uoi.11808 | - |
| dc.rights | info:eu-repo/semantics/ | * |
| dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States | * |
| dc.rights | info:eu-repo/semantics/embargoedAccess | * |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/ | * |
| dc.subject | Οργανική χημεία | el |
| dc.subject | Καρκίνος | el |
| dc.subject | Χημειοθεραπευτικά φάρμακα | el |
| dc.subject | Θεραγνωστικά μόρια | el |
| dc.subject | Φθορισμός | el |
| dc.subject | Προφάρμακα | el |
| dc.subject | Στόχευση καρκινικών κυττάρων | el |
| dc.subject | Organic chemistry | en |
| dc.subject | Cancer | en |
| dc.subject | Chemotherapeutic drugs | en |
| dc.subject | Theragnostic molecules | en |
| dc.subject | Fluorescence | en |
| dc.subject | Prodrugs | en |
| dc.subject | Targeting cancer cells | en |
| dc.title | Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογική αξιολόγηση έξυπνων θεραπευτικών και θεραγνωστικών μορίων στοχεύοντας τον καρκίνο | el |
| dc.title | Design, synthesis and biological evaluation of smart therapeutic and theragnostic compounds targeting cancer | en |
| dc.type | doctoralThesis | - |
| dc.type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis | * |
| heal.type | doctoralThesis | el |
| heal.type.en | Doctoral thesis | en |
| heal.type.el | Διδακτορική διατριβή | el |
| heal.classification | Οργανική χημεία | - |
| heal.dateAvailable | 2025-10-10T21:00:00Z | - |
| heal.language | el | el |
| heal.access | embargo | el |
| heal.recordProvider | Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας | el |
| heal.publicationDate | 2021 | - |
| heal.bibliographicCitation | Βιβλιογραφία: σ. 284-291 | el |
| heal.abstract | Ο καρκίνος αποτελεί μία από τις κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας με σταδιακά αυξανόμενο ρυθμό. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, ο καρκίνος θεωρείται η δεύτερη πιο θανατηφόρα ασθένεια παγκοσμίως, μετά τις καρδιαγγειακές παθήσεις. Η συσσώρευση γενετικών αλλοιώσεων διαταράσσει την ομοιόσταση και οδηγεί στη δημιουργία νεοπλασματικών κυττάρων (καρκινικών κυττάρων) τα οποία φέρουν διακριτά λειτουργικά χαρακτηριστικά τα οποία εξασφαλίζουν την επιβίωση και την εξέλιξη των νεοπλασματικών κυττάρων, και τα οποία με τη σειρά τους έχουν ως αποτέλεσμα τα καρκινικά κύτταρα να παρουσιάζουν διαφοροποιημένο μικροπεριβάλλον. Η αντιμετώπιση του καρκίνου έγκειται στην έγκυρη διάγνωση του και μετέπειτα στην αποτελεσματική του θεραπεία, συνήθως μέσω εγχείρησης, χημειοθεραπείας και ακτινοβολίας, ή μέσω του συνδυασμού αυτών.Βασιζόμενοι στις διαφορές του μικροπεριβάλλοντος μεταξύ των φυσιολογικών και καρκινικών κυττάρων (π.χ. υπερέκφραση ενζύμων), αναπτύξαμε διαφορετικές ‘βιοδραστικές πλατφόρμες’ που δύνανται να χρησιμοποιηθούν ποικιλοτρόπως είτε για τη θεραπεία είτε για την ταυτόχρονη θεραπεία και διάγνωση του καρκίνου. Με βάση της νέες αυτές ‘πλατφόρμες’ που στοιχειοθετήσαμε, συνθέσαμε καινοτόμα θεραπευτικά και θεραγνωστικά προφάρμακα (ταυτόχρονη θεραπεία και διάγνωση), τα οποία στοχεύουν εκλεκτικά το μικροπεριβάλλον των καρκινικών κυττάρων και απελευθερώνουν τοξικά αντικαρκινικά φάρμακα. Για τον σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκαν τα αντικαρκινικά φάρμακα γεμσιταβίνη, πακλιταξέλη και SN-38, τα οποία είναι εξαιρετικά τοξικά, καθιστώντας τα ιδανικά για τη στοχευμένη προσέγγιση που χρησιμοποιήσαμε. Επίσης, συντέθηκαν διάφορες φθορίζουσες ενώσεις (π.χ. NIR χρωστικές που δρουν στο εγγύς υπέρυθρο) που συντέλεσαν στην αποτελεσματική οπτικοποίηση του μικροπεριβάλλοντος των καρκινικών κυττάρων. Ακόμη, χρησιμοποιήθηκαν ομάδες που αλληλεπιδρούν με διαφορετικά ερεθίσματα που υφίστανται στο καρκινικό μικροπεριβάλλον (π.χ. υποξία, αυξημένα επίπεδα ενζύμων και γλουταθειόνης) και μόρια-σκελετοί με ενσωματωμένους αυτο-διασπώμενους συνδέτες που διαθέτουν την ικανότητα να απελευθερώνουν εκλεκτικά και ταχέως τα αντικαρκινικά φάρμακα στο καρκινικό μικροπεριβάλλον. Τέλος, χρησιμοποιήθηκαν ποικίλα μόρια που προσδίδουν στόχευση προς τα καρκινικά κύτταρα όπως η D-βιοτίνη, το TPP+ και το πεπτίδιο D-Lys6-GnRH.Μέσω ποικίλων συνδυασμών των προαναφερθέντων επιμέρους μορίων, συντέθηκαν και χαρακτηρίστηκαν πλήρως 9 θεραπευτικά και 8 θεραγνωστικά προφάρμακα. Όλες οι ενδιάμεσες και τελικές ενώσεις (95 συνολικά) καθαρίστηκαν με κατάλληλες τεχνικές όπως χρωματογραφία στήλης και RP-HPLC, ταυτοποιήθηκαν με φασματοσκοπία 1D/2D NMR και φασματομετρία μάζας, και μελετήθηκαν ως προς τα φωτοφυσικές τους ιδιότητες στις περιπτώσεις όπου υπήρχε φθορισμός (τελικά θεραγνωστικά μόρια). Επιπλέον, όλα τα τελικά μόρια μελετήθηκαν χρονικά ως προς τη σταθερότητά τους σε ένα μεγάλο εύρος pH και σε πλάσμα ανθρώπινου αίματος με χρήση εξατομικευμένης μεθοδολογίας HPLC που αναπτύχθηκε ξεχωριστά για κάθε προφάρμακο. Τέλος, όλα τα προφάρμακα ελέγχθηκαν ως προς το βιολογικό τους προφίλ, συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης της κυτταροτοξικότητας τους σε καρκινικές κυτταρικές σειρές, του ελέγχου της απόκρισης τους υπό την επίδραση του κατάλληλου ερεθίσματος (π.χ. υποξία) και της εξερεύνησης του ακριβή τρόπου ενδοκύττωσης μέσω συνεστιακής μικροσκοπίας. Μέσω του κατάλληλου βιολογικού ελέγχου επαληθεύτηκε η αποτελεσματικότητα των εν λόγω ‘βιοδραστικών πλατφορμών’. | el |
| heal.abstract | Cancer constitutes one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide, at an increasing rate. According to the World Health Organization, cancer is considered the second fatal disease in the world, after cardiovascular diseases. The accumulation of genetic alterations disrupts homeostasis and leads to the formation of neoplastic cells (cancer cells) which have distinct functional characteristics that ensure the survival and development of neoplastic cells, which in turn result in a differentiated tumor microenvironment. The treatment of cancer lies in its valid diagnosis and subsequent effective therapy, usually through surgery, chemotherapy and radiation, or a combination of these. Based on the differences of the microenvironment between healthy and cancer cells (e.g. overexpression of enzymes), we developed multiple ‘bioactive platforms’ that can be utilized in various ways either for cancer therapy or for simultaneous cancer diagnosis and therapy. Based on these ‘platforms’ we synthesized novel therapeutic and theragnostic prodrugs (simultaneous therapy and diagnosis), which selectively target the microenvironment of cancer cells and release the toxic anticancer drugs. Towards this aim, the anticancer drugs gemcitabine, paclitaxel and SN-38 were exploited, which are highly toxic, rendering them ideal for the targeted approach utilized. Also, we synthesized various fluorescent compounds (e.g. NIR dyes that emit in near infrared region) that contributed to the effective diagnosis of the tumor microenvironment. In addition, we used groups that can interact with different stimuli of the cancer microenvironment (e.g. hypoxia, elevated enzyme and glutathione concentrations) and cores with built-in self-immolative linkers capable of releasing rapidly and selectively anticancer drugs within the cancer microenvironment. Finally, various molecules that target cancer cells such as D-biotin, TPP+ and the tumor-homing peptide D-Lys6-GnRH were utilized.Through various combinations of the aforementioned moieties, 9 therapeutic and 8 theragnostic prodrugs were successfully synthesized and characterized. All intermediates and final compounds (95 in total) were purified by appropriate techniques such as column chromatography and RP-HPLC, characterized by 1D/2D NMR spectroscopy, mass spectrometry, and studied regarding their photophysical properties when applicable (final theragnostic compounds). In addition, the final compounds were evaluated over time regarding their stability within a wide pH range and in human blood plasma, using specified HPLC methodologies (each HPLC method was sculpted specifically for each prodrug). Finally, all prodrugs were tested for their biological profile including measurement of their cytotoxicity against cancer cell lines, their response upon encountering a specific stimulus (e.g. hypoxia), and their exploration of endocytosis pathways by confocal microscopy. The efficiency of the reported 'bioactive platforms' has been verified through the appropriate biological evaluation. | en |
| heal.advisorName | Τζάκος, Ανδρέας | el |
| heal.committeeMemberName | Τζάκος, Ανδρέας | el |
| heal.committeeMemberName | Σκομπρίδης, Κωνσταντίνος | el |
| heal.committeeMemberName | Μαυρομούστακος, Θωμάς | el |
| heal.committeeMemberName | Σίσκος, Μιχαήλ | el |
| heal.committeeMemberName | Χατζηαράπογλου, Λάζαρος | el |
| heal.committeeMemberName | Τσίκαρης, Βασίλειος | el |
| heal.committeeMemberName | Χριστοφορίδης, Σάββας | el |
| heal.academicPublisher | Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων. Σχολή Θετικών Επιστημών. Τμήμα Χημείας | el |
| heal.academicPublisherID | uoi | el |
| heal.numberOfPages | 291 σ. | el |
| heal.fullTextAvailability | true | - |
| Appears in Collections: | Διδακτορικές Διατριβές - ΧΗΜ | |
Files in This Item:
| File | Description | Size | Format | |
|---|---|---|---|---|
| Δ.Δ. ΒΡΕΤΤΟΣ ΕΙΡΗΝΑΙΟΣ 2021.pdf | 17.01 MB | Adobe PDF | View/Open |
This item is licensed under a Creative Commons License
